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Fallstudie

Wie Pharmaunternehmen und Vertragshersteller Kristallisationen mithilfe von CFD zuverlässig skalieren und so die rechtzeitige Versorgung ihrer Patienten gewährleisten.

Unterstützung beim Scale-up von Kristallisationen mithilfe numerischer Strömungssimulation (CFD)
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Die Herausforderung

Aufgrund steigender Marktnachfrage musste das Team eine Antilösungsmittel-Kristallisation an einen neuen Hersteller überführen. Eine der Herausforderungen war die Aufrechterhaltung der Qualität des Wirkstoffs im neuen Reaktor. Bei früheren Wechseln zu anderen Reaktoren konnte es zu unerwünschten Effekten im Kristallisationsprozess kommen, was häufig dazu führte, dass die Wirksubstanz die Grössenvorgaben nicht erfüllte. Diese technischen Hürden waren mit einem hohen Geschäftsrisiko verbunden, auch weil mögliche Verzögerungen unbedingt zu vermeiden waren. Der Transfer musste gleich beim ersten Versuch gelingen.

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Die Lösung

Das Prozessteam benötigte Unterstützung beim Transfer der Kristallisation. Zu diesem Zweck haben unsere Labs eine automatisierte Simulationsumgebung entwickelt, die sich speziell zur Modellierung von Rührreaktoren für pharmazeutische Anwendungen eignet. Durch die Automatisierung kann zeitlich kritischen Situationen wie diesen effektiv begegnet werden. Die implementierte Methode wurde in vielen Scale-up- und Transfer-Projekten eingesetzt und hat sich insbesondere für fluiddynamisch-vergleichende Kristallisationsstudien bewährt. In der vorliegenden Fallstudie wurden die Vorgaben mit der ersten Charge erreicht und für alle nachfolgenden Chargen erfolgreich reproduziert.

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Das Unternehmen

Das Unternehmen ist eines der grössten Pharmaunternehmen der Welt mit Hauptsitz in Basel, Schweiz, und konzentriert sich auf die Entdeckung, Entwicklung und Bereitstellung innovativer Behandlungen durch seine wissenschaftliche Forschung und Entwicklung. Viele seiner Behandlungen basieren auf Wirkstoffen, die durch Kristallisationsprozesse in Rührreaktoren gewonnen werden. Um flexibel auf Nachfrageschwankungen reagieren zu können, ist das Auslagern an Vertragshersteller (CDMOs) eine gängige Praxis, die jedoch auch Geschäftsrisiken mit sich bringt, da die Einhaltung der von der FDA genehmigten Spezifikationen eine Voraussetzung für die Marktversorgung ist.

Die Herausforderung

Die Einhaltung der PSD-Spezifikation war entscheidend für das Erreichen unserer Projektziele.

Der Prozesstransfer wurde von einem Team geleitet, das sich aus Prozessoperatoren, Partikelingenieuren, Projektleitern und Technikern zusammensetzte. Auf der Seite des Vertragsherstellers waren Prozessoperatoren, Ingenieure und ein Projektleiter beteiligt. Sie standen vor der typischen Herausforderung, den Erfolg des Transfers zu gewährleisten, ohne die fluiddynamischen Eigenschaften des Zielreaktors zu kennen. Als Erfolg wurde definiert, dass die Spezifikationen für den Wirkstoff innerhalb eines bestimmten Zeitrahmens mit einem der vorgeschlagenen Reaktoren des Vertragsherstellers erfüllt werden. Die Partikelgrössenverteilung (PSD), die von der Fluiddynamik beeinflusst wird, war in diesem Zusammenhang die wichtigste Spezifikation.

Der Hersteller schlug mehrere Reaktoren vor. Novalabs half bei der Auswahl eines Reaktors, dessen Fluiddynamik die PSD-Anforderungen erfüllen würde. Dazu nutzten wir unsere automatisierte Simulationsumgebung, die speziell für vergleichende Reaktorstudien bei Kristallisationen entwickelt wurde.

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  • Robert
  • Chemical Engineer, PhD

"Novalabs hat uns in verschiedenen Projekten bei der Entwicklung von pharmazeutischen Prozessen, beim Scale-up und beim Transfer zu CDMOs unterstützt. Sie waren von Anfang an sehr reaktionsschnell und hilfsbereit. Wir sind sehr zufrieden mit der Zusammenarbeit und empfehlen Novalabs jedem, um seine Projektziele zu erreichen."

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Der Ansatz

Das Projektteam benötigte Beratung hinsichtlich der Chargengrösse und des Reaktors, mit dem die Anforderungen an die Partikelgrösse erfüllt werden sollten. Jeder vorgeschlagene Reaktor verfügte über einen anderen Aufbau mit unterschiedlichen Laufradtypen und Anzahl verstellbarer Laufradpositionen und anpassbarer Stromstörer-Anordnungen. Das Kristallisationsverfahren war an einem anderen Standort bereits seit vielen Jahren erfolgreich im Einsatz. Informationen über die Abmessungen des Reaktors waren anhand von 2D-Zeichnungen verfügbar, und die Partikelgrössendaten waren für zahlreiche Chargen aufgezeichnet worden. Diese Anlage wurde als Benchmark verwendet, da sie stets die gewünschte Qualität geliefert hatte.

Die Qualität der Wirksubstanz kann je nach Kristallisationsprozess durch unterschiedliche fluiddynamische Grössen beeinflusst werden. Selbst innerhalb desselben Prozesses kann sich die kritische fluiddynamische Grösse je nach dem aktuellen Zustand des Prozesses ändern. In diesem Szenario war eine fluiddynamische Grösse zu Beginn der Anti-Lösungsmittel-Zugabe besonders wichtig, um die endgültige Partikelgrösse festzulegen. Eine andere Grösse war später im Prozess wichtig, um ein gleichmässiges Kristallwachstum zu gewährleisten, was für die Kristallstruktur und die Weiterverarbeitung von Bedeutung ist.

Anhand dieser Informationen und unserer Simulationsumgebung schlugen wir den richtigen Reaktor für die erforderliche Chargengrösse vor. Ausserdem schlugen wir die Rührer- und Stromstörer-Anordnungen vor, die die prozessspezifischen Anforderungen erfüllen und eine ähnliche Partikelgrösse und -struktur gewährleisten sollten.

Projektablauf

Zunächst ermittelten wir gemeinsam den Simulationsbedarf und bereiteten das Projekt vor, indem wir Reaktor- und Partikelgrössendaten vom Kunden anfragten. Danach fand ein virtuelles Projekt-Kickoff statt, in dem offene Fragen diskutiert und die geteilten Daten besprochen sowie die nächsten Schritte geplant wurden. Aufgrund der vorliegenden Informationen und der Anforderungen an den Kristallisationsprozess leiteten wir dann die Simulationsstrategie und die Modellierungsmethoden ab.

Das Team brauchte Inputs bezüglich der Chargengrösse und den für die Kristallisation besten Reaktor, der die Anforderungen an die Partikelgrösse erfüllen konnte. Wir erstellten CFD-Modelle für den Referenzreaktor und die von der Herstellerfirma vorgeschlagenen Reaktoren. Diese Simulationen wurden parallel in einer HPC-Umgebung durchgeführt, um innerhalb des verfügbaren Zeitrahmens Ergebnisse zu erhalten. Wir hielten das Team über die Ergebnisse auf dem Laufenden und diskutierten mögliche Änderungen.

Wir mussten abwägen, wie viele Prozessdurchläufe die verfügbare Wirksubstanz zulassen würde. Die Frage war, welcher vorgeschlagene Reaktor die gewünschte Anzahl von Durchläufen am besten bewältigen würde. Wir untersuchten verschiedene Chargengrössen, denn mit mehr Chargen waren mehr Versuchsmöglichkeiten verbunden, weniger und grössere Chargen hingegen wären kostengünstiger und weniger aufwändig. Auf der Grundlage unserer Ergebnisse schlugen wir dann eine kosteneffiziente Strategie mit grösseren Chargen vor. Während des Prozesses standen unsere Experten für Fragen zur Verfügung, und der Kunde hielt uns zwischen den einzelnen Chargen über die Ergebnisse der Partikelgrösse auf dem Laufenden. So konnten wir bei Bedarf auf der Grundlage von CFD angepasste Betriebsbedingungen zur Korrektur vorschlagen.

Alle Chargen wurden erfolgreich produziert, und die Partikelgrössen entsprachen den Spezifikationen. Am Ende des Projekts übergaben wir dem Kunden alle Daten und eine Präsentation der Ergebnisse.

Zusammenfassung

Der Einsatz von Computational Fluid Dynamics (CFD) war entscheidend für den erfolgreichen und fristgerechten Abschluss des Transfers. Der Transfer einer Kristallisation in einen anderen Reaktor birgt immer Risiken und erfordert häufig Anpassungen der Prozessparameter. Im grossen Massstab können diese Anpassungen kostspielig und zeitaufwendig sein und möglicherweise das gesamte Projekt gefährden. Daher ist es empfehlenswert, einen kombinierten simulativ-experimentellen Ansatz zu wählen, bei dem Änderungen der Prozessparameter in den Simulationen überprüft werden, bevor die Kristallisation am neuen Standort durchgeführt wird.

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  • Paul
  • PROCESS SCIENTIST, PHD

"Novalabs unterstützte uns mit CFD-Simulationen während des Prozesstransfers zu einer CDMO. Sie benötigten lediglich technische Zeichnungen der Reaktoren und Stoffdaten. Novalabs koordinierte alles zwischen uns und der CDMO, was unseren Mehraufwand sehr gering hielt. Die Kristallisation erfüllte gleich mit der ersten Charge die Vorgaben. Das hat uns viel Zeit, Kosten und Mühe erspart, und wir konnten die Versorgung unserer Patienten rechtzeitig gewährleisten. Wir werden dieses Paket wieder nutzen und empfehlen es jedem, der den Erfolg bei Prozesstransfers auf Anhieb sicherstellen will."

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